События новой главы серии разворачиваются через 17 лет после глобальной ядерной катастрофы. Игрок вновь попадает в округ Хоуп, штат Монтана — но его не узнать: кругом цветет буйная растительность и бродят животные-мутанты.

Впрочем, на фоне этих жизнерадостных пейзажей происходит суровая борьба за выживание и ограниченные ресурсы. Вам предстоит вступить в противостояние с бандой рейдеров, возглавляемой сестрами-близнецами Лу и Микки. Вы можете действовать в одиночку или заручиться поддержкой наемников и спутников-животных. В любом случае, будет весело!